导演：雷恪生
偶然遇到他，加格将开火车上的陌生人。
亲情淡漠，达奇大连工作受挫，达奇大连又遭恶人欺压，查小刀心灰意冷，无意之中得知了有一位名为折耳根（梁超饰）的神医专治各种疑难杂症，于是便起了向他寻求良方的念头。折耳根告诉两人，上海他们其实正是彼此的良药，上海为了治病，查小刀和莫非里结为搭档共同进退，惹出了无数的麻烦和笑话，与此同时，亦结下了深厚的感情。
查小刀（孙俪饰）智商极高，航线但性格软弱怕事，航线莫非里（邓超饰）不过是一介混混，但个性嚣张跋扈，一场车祸让两人相遇，莫非里毫无意外的狠狠在查小刀的身上诈了一笔。让查小刀没有想到的是，加格将开莫非里居然也是折耳根的病人，常年的失眠困扰着他令他痛不欲生另一方面，达奇大连母亲（王姬饰）又逼婚不断，令其颇为烦恼。
接下来的日子里，上海一连串爆笑的追逐战接连上演，而台湾摄影师常瑞（何润东饰）又令战况扑朔迷离……。两年前，航线立志成为著名漫画家的女大学毕业生苏菲（章子怡饰）突然罹患急性阑尾炎，航线英俊帅气的外科医生李杰夫（苏志燮饰）为其手术，并迷上了眼前这个天真的女孩。
接下来的日子里，加格将开两人陷入长久的热恋中。
惨遭出局的苏菲终日以泪洗面，达奇大连长久无法摆脱旧日回忆的侵扰。就在东躲西藏、上海无处逃生之际，在阿立的提议下，三人前来投奔阿立的一个亲戚、南方武术学校的校长武舅舅。
一个偶然的机会，航线大科、阿立和阿勇突然发现了雄哥犯罪的秘密。原来，加格将开雄哥通过给手下一些毫无利用价值的马仔买保险，然后借故杀人灭口造成意外死亡的事实，向保险公司索赔高额的保险金来聚敛财富。
发现这一秘密后，达奇大连三人决定拿到更有力的证据后向警察报案。从此以后，上海铭记武舅舅教诲的大科、阿立和阿勇放弃了所有不切实际的梦想，在茫茫的大千世界中找到了一片属于自己的天地。
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